• Cercetătorii au modificat un antibiotic existent pentru a crea o nouă moleculă, care poate fi eficientă împotriva bacteriilor Gram-negative rezistente la medicamente;
  • Molecula sintetizată de cercetători, fabimicina, a înregistrat rezultate promițătoare în combaterea a peste 200 de bacterii, în mare parte inofensive, rezistente la medicamente, care sunt prezente de obicei în microbiomul intestinal al oamenilor;
  • Molecula a demonstrat eficacitate împotriva bacteriilor Gram-negative în modelele de infecție ale tractului urinar și în cele de pneumonie acută la șoareci;
  • Descoperirile sugerează că molecula sintetizată ar putea fi utilizată în cele din urmă pentru a trata infecțiile Gram-negative la oameni.

Rezistența bacteriană la antimicrobiene (RAM) apare atunci când bacteriile suferă mutații și nu mai răspund la antibiotice, ceea ce face infecțiile mai dificil de tratat și crește riscul de răspândire a bolii. Oamenii de știință au descris infecțiile cauzate de bacterii rezistente la antibiotice ca o amenințare pentru asistența medicală modernă.

Bacteriile pot fi clasificate ca Gram-pozitive sau Gram-negative pe baza structurii membranelor lor celulare.

În 1884, un bacteriolog danez pe nume Hans Christian Gram a dezvoltat un test pentru a diferenția bacteriile pe baza compoziției chimice și fizice a pereților lor celulari. Gram a descoperit că unele bacterii aveau un perete celular subțire de peptidoglican în plus, față de membrana exterioară densă. Aceste bacterii au fost clasificate ca Gram-negative, iar structura lor celulară împiedică moleculele de antibiotice să intre și să se acumuleze în celulă. În comparație, bacteriilor Gram pozitive le lipsește stratul exterior, dar sunt înconjurate de straturi groase de peptidoglycan.

Datorită diferenței structurale de la nivel celular, bacteriile Gram-negative, care dau infecții precum pneumonia, infecții ale tractului urinar (ITU) și sepsis, sunt mai greu de tratat, comparativ cu cele cauzate de bacteriile Gram-pozitive.

În 2017, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a identificat o listă de agenți patogeni prioritari rezistenți la antibiotice care reprezintă „o mare amenințare pentru sănătatea umană”. OMS a subliniat urgența necesității de noi antibiotice. Majoritatea agenților patogeni enumerați de OMS sunt bacterii Gram-negative. De asemenea, bacteriile Gram-negative includ patru din șase cei mai letali agenți patogeni rezistenți la medicamente.

Dr. Paul J. Hergenrother, profesor de chimie la Universitatea din Illinois, și echipa sa de cercetători, au căutat să creeze un antibiotic care să se ”înmagazineze” cu succes în celulele Gram-negative.

Dr. Hergenrother și echipa sa au decis să țintească enzima FabI, care este responsabilă pentru catalizarea etapei care determină viteza în biosinteza acizilor grași bacterieni. Înainte de acest studiu, utilizarea enzimei FabI a fost folosită doar în infecțiile Gram-pozitive.

Fabimicina și bacteriile rezistente la medicamente

Cercetătorii au ajuns să înțeleagă că trăsăturile fizico-chimice ale moleculelor mici influențează capacitatea lor de a pătrunde și de a se acumula în interiorul celulelor bacteriene Gram-negative. Aceste cunoștințe sunt surprinse în noile directive privind proiectarea compușilor penetranți Gram-negativi.

Echipa Dr. Hergenrother a început cu Debio-1452, un inhibitor FabI foarte puternic, folosit împotriva Staphylococcus aureus Gram-pozitiv. Cercetătorii au făcut modificări structurale ale moleculei Debio-1452 cu scopul de a crea o nouă moleculă care să păstreze forța de inhibare FabI a inhibitorului Debio-1452, dar să prezinte și activitate împotriva bacteriilor Gram-negative.

Testarea clinică

După ce au identificat fabimicină ca fiind cel mai promițător candidat antibiotic Gram-negativ, cercetătorii au evaluat activitatea antibacteriană a fabimicinei față de un grup de bacterii Gram-negative izolate, rezistente la mai multe medicamente.

Ei au descoperit că fabimicina prezintă o activitate impresionantă împotriva a peste 200 de bacterii, precum: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae și Acinetobacter baumannii.

Acest rezultat i-a încurajat pe autori „deoarece sugerează că rezistența intrinsecă la fabimicină nu este predominantă în populațiile bacteriene existente”.

În plus, fabimicina a demonstrat o specificitate ridicată pentru bacteriile patogene față de bacteriile comensale (microfloră normală). Cercetătorii atribuie acest lucru faptului că bacteriile comensale nu pot fi dependente de enzima FabI și, prin urmare, nu pot fi perturbate de procesul de inhibare a enzimei FabI de către fabimicină.

Această descoperire sugerează că fabimicina ar putea fi mai puțin dăunătoare pentru microbiomul intestinal decât antibioticele tipice cu spectru larg.

Eficacitatea în studiile experimentale

După ce au stabilit o doză eficientă de fabimicină la șoareci, cercetătorii au evaluat eficacitatea fabimicinei la șoarecii infectați cu o tulpină rezistentă la medicamente, precum cea de Escherichia coli. Această bacterie provoacă marea majoritate infecțiilor urinare.

Prin administrarea intravenoasă a fabimicinei de trei ori pe zi, cercetătorii au reușit să reducă cantitatea de bacterii rezistente la medicamente la niveluri pre-infecție sau mai mici, în țesuturile splinei, vezicii urinare, ficatului și rinichilor.

În lucrarea lor, cercetătorii au remarcat că în ultimii 50 de ani nu există nicio nouă clasă de antibiotice aprobate de FDA pentru tratamentul agenților patogeni Gram negativi, fapt ce aduce o nouă perspectivă descoperirii fabimicinei.

Utilizarea în studiile clinice umane

Eficacitea pe care a prezentat-o moleculă în experimentele realizate pe șoarecii de laborator, susține trecerea testării într-o noua etapă, cea a studiilor clinice umane.

Strategia de succes prezentată în acest studiu oferă dovezi că antibioticele existente, eficiente împotriva bacteriilor Gram-pozitive pot fi modificate pentru a pătrunde și ucide bacteriile Gram-negative.

Dr. William M. Wuest, profesor de chimie la Universitatea Emory, susține potențialul acestui studiu și își exprimă entuziasmul în privința lucrării : ”Sunt necesare investiții financiare semnificative pentru ca acest lucru să se întâmple, iar din punct de vedere istoric, acest lucru a fost o provocare în domeniul antibioticelor”.

„Avem mare nevoie de noi antibiotice care vizează noile mutații bacteriene. Rezultatele studiului sunt foarte interesante și prezintă potențialul de a trece la testarea clinică, dacă va exista sprijin financiar potrivit din partea comunității.”

 

Sursă: www.medicalnewstoday.com